方从哲，字中涵，北直隶顺天府大兴县人，祖籍浙江省湖州府德清县，万历、泰昌朝内阁首辅。
方从哲，出仕前的早年经历已不可考，在翰林院任编修时文笔突出，多篇文章被首辅王锡爵收入文选，以为模范。讲学东宫，曾多次上书神宗，维护太子的地位，转从四品朝列大夫，为国子监的司业、祭酒，又上书神宗，请求不要再开矿收税。不久，因为司礼监秉笔太监田义让做监生的侄子走后门当官，被从哲拒绝，就放话要整从哲，于是从哲辞职在家闲居。
在家十多年，从哲交游很广，声望日隆，东林老前辈叶向高很看重他，先后举荐他续修玉牒、出任礼部左侍郎兼翰林院侍读学士，但从哲未就。此时，朝政日非，缺官严重，竟然找不到能充当主考的人，叶向高又举荐在家的方从哲出任礼部右侍郎，权副主考官。叶四次上书，明神宗仍不决，但关键时刻，他又突然下中旨，委任从哲为吏部左侍郎，辅佐叶向高主考会试。结果因为中旨与吏部的会推结果不合，引起言官们反对，从哲于是告退，但是神宗坚决这样任命。
方从哲居家十五年，一出山就引起风波，预告了他之后艰难的首辅之旅。当时，内阁叶向高也是一人独相，他上书75次要求增补阁臣，都如泥牛入海。然而方从哲出山后，神宗似乎找到了理想人选，于是下令立即增补，下令从哲与前礼部左侍郎吴道南同加礼部尚书、东阁大学士，入阁为相。吴道南暂时未入京，因此由方、叶二人辅政。
当时，吴道南尚在官籍，叶向高任首辅，政事大多由叶向高裁决，叶向高离开京都，方从哲便独自为相，奏请召回旧辅臣沈鲤，皇帝不同意。御史钱春弹劾他逢迎取悦皇上，方从哲请求罢职。皇帝下诏好言抚慰，挽留。不久，吴道南到来，遇上张差遭梃击的事件发生，刑部以疯癫为名将他藏匿在监狱中。王之寀搜取了情况，庞保、刘成等人的马脚开始显露。方从哲与吴道南斥责王之寀言语荒谬，皇帝采纳了他们的意见。吴道南遭舆论的诋毁，多次请求辞职，后来因母亲的丧事而回乡。方从哲又单独任宰相，马上上奏请求推举、补充内阁大臣。从此之后每月必定奏请，皇帝认为一个人足以胜任，终究没有增添内阁大臣。
当时，东宫长期停止讲授，瑞王的婚礼过期，惠王、桂王没有选择配偶，福府的庄田派宦官督促赋税，又提议下令卖盐，御旨指令吕贵监督织造，驸马王籨因为救助刘光复被剥夺冠带，山东兴起盗贼，多次出现灾变，言官翟凤罛、郭尚宾因为直言劝谏贬职，皇帝派宦官传令工部侍郎林如楚修缮咸安宫，宣府数月缺粮饷，方从哲都上奏极力劝谏，皇帝大都不听。而方从哲有内援，为名誉而争辩罢了，实际准备顺从皇帝的意志，没有匡正什么。
叶向高执政时，党论鼎沸，言官与吏部相交结，指责清流派为东林党，于是将他们全部驱逐。等到方从哲执政，言官中已经没有正直之人，党论渐渐平息，将东林党人全部贬斥，并波及隐居之人。齐楚浙三党鼎立，着力搏击清流派，齐人亓诗教，是方从哲的门生，势力尤为嚣张。
方从哲亲昵群小，而皇帝懈怠，荒疏也更加厉害。京郊、山东、山西、河南、江西以及大江南北相继报告灾变，奏疏都没下发。旧制，给事中五十多人，御史一百多人。此时，六科只有四个人，而五科的官印没有归属；十三道只有五个人，一人负责几职。在京城之外，巡抚一律不能代理。六部堂的上级高员仅四、五人，都御史数年空缺，督抚监司也多次空缺，没有补充。文武大选、急选官以及四方的教职，累计数千人，因为吏、兵两科缺掌印人而不签凭证，长期滞留京都，时常攀附内阁的公车哀怨、诉说。诏狱的囚犯，因为没有人负责刑部，不做判决遣送，家属聚集在长安门号哭。职司各业全部废弛，上下级分离，脱节。
大清的军队攻克抚顺，朝野震惊，皇帝起初很忧虑惧怕，时时下达文书，不出几个月就像原来一样迟缓。方从哲的儿子方世鸿杀了人，巡城御史弹劾他，方从哲请求罢职，皇帝不同意。长星出现在东南方，长二丈，宽一尺多，过了十九天才消失。当天，京城发生地震。方从哲上奏称：“妖象与怪征兆，层出迭见，除了我尽职，痛心修身、反省之外，希望陛下大振天纲，使天下更新。”朝廷人纷纷地讥笑他，皇帝也不做反省。御史熊化因为时事多艰、辅佐无效而弹劾方从哲，请求依灾变的方策罢免他。方从哲恳求罢免自己的官职，坚持在家躺卧四十多天，内阁空虚无人。皇帝再三抚慰、挽留，他才起身处置事务。
杨镐分四路出兵，兵科给事中赵兴邦用红旗督战，官军大败，礼部主事夏嘉遇称辽地事情的严重，由赵兴邦与方从哲庇护李维翰所造成的，两次上奏弹劾他们。方从哲请求罢职，不敢进入内阁，在朝房处理政务。皇帝下优诏恳留，才如常上班，而且反而提升赵兴邦为太常少卿。不久，大清的军队接连攻克开原、铁岭。朝廷大臣在文华门跪拜上奏，请求立即批示、发放奏章，又在思善门等候圣旨，都没有答复。方从哲在仁德门叩首，跪着等候皇帝的答复，皇帝始终没有答复。
不久，奏请皇帝出宫，驾临文华殿，召见群臣，当面商议战守的策略，也没有答复，他十次上奏请求补充内阁大臣，心情极度悲哀，皇帝才命令朝廷大臣推举。等到推举给皇上，又不任用。方从哲又接连奏请，才选用史继偕，奏疏仍然留在宫中，终万历帝之世没有下达。御史张新诏弹劾方从哲的诸封奏疏，归罪于君王，诳言骗人，祖宗二百多年的基业毁坏在方从哲的手中。御史萧毅中、列蔚、周方鉴、杨春茂、王尊德、左光斗，山西的参政徐如翰也相继上奏攻击他。
方从哲接连上奏表白自己，并请求罢免官职，皇帝都没有理会。自从刘光复被投入监狱，方从哲数十次上奏相救。皇帝特例释放他为平民，而用人与行政的诸件奏章始终没有下发。皇帝患病几个月，遇上皇后逝世，方从哲刚刚哭完，就奏请到皇帝龙床前侍候。皇帝在弘德殿召见他，他跪着诉说了很久。于是，奏请补充内阁大臣，任用大臣，下发谏书、命令，皇帝同意了，他才叩头出门。皇帝一向厌恶言官，在此之前的考选后任职、授命的人，都要候职二、三年。等到这时候，等待再次任职的人则要四年，方从哲几十次上奏想请求任命这些人最终没有下发。皇帝自认为天下平安，官吏不必完备，有意减少他们。等到辽左的兵事兴起，又不想矫正以前的过失，照旧施行，方从哲单独执政，最终没有什么匡扶、救助。又任用姚宗文到了辽东察看，将经略熊廷弼倾轧离去，于是丢失了辽阳，论事者称明朝的灭亡，实际上由神宗酿成，而方从哲是罪魁祸首。