对于那些为刘邦侍寝而受宠的妃子如戚夫人等人，吕太后非常气愤，就把她们都囚禁起来，不准出宫。而薄姬由于极少见刘邦的缘故，得以出宫，跟随儿子刘恒到代国，成为代王太后。
吕雉做了皇太后，就下令将戚夫人幽禁在永巷，剃去头发，颈束铁圈，穿上囚徒的红衣，让她舂米做苦役。戚夫人一边舂米一边唱着歌儿：“子为王，母为虏。终日舂薄暮，常与死为伍！相离三千里，当谁使告汝？”
吕雉因而大怒，说：“还想靠你儿子翻身吗？”
于是想召刘如意来长安杀掉。使者往返赵国多次，都被周昌给阻止。于是吕雉改召周昌，把他引来长安，然后再召见刘如意。刘如意到长安后，被皇帝刘盈前后护佑了一个多月。汉惠帝元年（前195年）十二月，吕雉找到机会毒杀了刘如意，徙淮阳王刘友为赵王，周昌因此辞职不再上朝。
到了夏天，吕雉又将戚夫人斩去手脚，挖掉双目，熏聋双耳，用哑药将她毒哑，让她待在茅厕之中，称作“人彘”[zhi]。过了几天，又叫刘盈来看，刘盈痛哭失声，命人向吕雉说：“这种事不是人做得出来的。臣是太后的儿子，终究没有办法治理天下。”此后刘盈纵情声色，不理朝政，落下了病根。
汉惠帝二年（前193年），楚元王刘交、齐悼惠王刘肥都来京朝见。十月，刘盈与刘肥在吕雉面前设宴饮酒，刘盈因刘肥是自己的长兄，就按照家人礼节，让他坐在上首。吕雉动怒，就命人倒了两杯鸩酒，摆在面前，让刘肥起身为她祝酒。刘肥站起来，刘盈也跟着站起来，拿起酒杯，想一起向吕雉祝酒。吕雉这才惊恐，赶紧起身打翻刘盈手上的酒杯。刘肥觉得奇怪，不敢喝这杯酒，装醉离去。后来问别人，才知道是鸩酒，刘肥很害怕，自以为不能从长安脱身，很忧虑。
齐国内史士向刘肥建议说：“太后只生有孝惠皇帝和鲁元公主。现在齐王你拥有七十多座城，而鲁元公主只有几座食邑。如果您能够把一个郡献给太后，作为公主的汤沐邑，太后必定很高兴，您也就无忧无虑了。”于是刘肥献出城阳郡，并尊公主为王太后，吕雉十分高兴，并赞许刘肥，就在刘肥的府邸摆酒宴，欢宴后，让刘肥回到封地。
汉惠帝三年（前192年），吕后与惠帝开始命人修筑长安城，到汉惠帝六年（前189年），工程全部竣工。各地诸侯来会，十月入朝庆贺。
汉惠帝四年十月壬寅日（前192年11月10日），吕雉立鲁元公主的女儿张氏为皇后。吕太后希望张皇后生个儿子，但用尽方法还是没有孩子，就让她装成怀孕，把后宫美人生的儿子弄来说是皇后所生，又杀掉孩子的生母，册立这孩子为太子。
汉惠帝四年三月甲子日（前191年4月1日），刘盈举行“及冠”礼，大赦天下。省去妨害吏民的法令，废除挟书律，此法本为秦始皇焚书坑儒时制定之恶法。汉政府下令废止此律，亦下令鼓励民间藏书、献书，恢复旧典。
汉惠帝七年秋季八月戊寅日（前188年9月26日），刘盈逝世。发丧时，吕太后只是干哭，没有眼泪。留侯张良的儿子张辟强任职侍中，只有十五岁，对丞相陈平说：“太后只有皇帝这一个儿子，如今去世了，太后只干哭而不悲恸，您知道这里的原因吗？”
陈平问：“是什么原因？”
张辟强说：“皇帝没有成年的儿子，太后顾忌的是你们这班老臣。如果您请求太后拜吕台、吕产、吕禄为将军，统领两宫卫队南北二军，并请吕家的人都进入宫中，在朝廷里掌握重权，这样太后就会安心，你们这些老臣也就能够幸免于祸了。”
陈平照张辟强的办法做了。吕雉很满意，才哭得哀痛起来。吕氏家族掌握朝廷大权就是从这时开始的。于是大赦天下。九月辛丑日（前188年10月24日），安葬刘盈。太子即位做了皇帝，到高帝庙去参拜，是为“前少帝”。前少帝登基的元年（前187年），朝廷号令完全出自太后。吕雉自此临朝称制，后来《史记》也由此年开始以“高后”作为纪年，并将吕太后列入本纪，彰显其行“皇帝”事的实际统治地位。
汉高后元年（前187年），吕雉称制之后，有意立诸吕为王，于是咨询群臣的想法，右丞相王陵以“白马之盟”为由极力反对，左丞相陈平和绛侯周勃则表示可以。十一月，吕雉将王陵调任为少帝的太傅，剥夺他右丞相的实权，王陵于是称病免职。吕后将陈平升任右丞相，任命辟阳侯审食其做左丞相。审食其不处理政务，负责监护宫中安全，如同郎中令。审食其以前就是吕雉的亲信，常常参与决断大事，朝廷大臣处理政务都要通过他来决定。吕雉于是追尊父亲吕公为吕宣王、长兄吕泽为悼武王，打算由此开头逐渐封诸吕为王。
此后，吕雉陆续封侄子吕台为吕王，吕产为梁王，吕禄为赵王，侄孙吕通为燕王，封女儿鲁元公主的儿子张偃为鲁王，封侄子吕种为沛侯，封外甥吕平扶柳侯。吕台去世之后封其子吕嘉继嗣为吕王。高后四年（前184年），又封其妹吕媭为临光侯，封吕他为俞侯，吕更始为赘其侯，吕忿为吕城侯。吕后先后分封吕氏家族十几人为王为侯。
吕雉采用刘吕联姻的对策，把吕氏女嫁予刘氏侯王，作拉拢监视之用。将吕禄的女儿嫁给刘章，封刘章为朱虚侯；把吕媭的女儿嫁给营陵侯刘泽，封刘泽为琅琊王；把吕产的女儿嫁给赵王刘恢；淮阳王刘友以诸吕女为王后；后少帝刘弘的皇后也是吕禄的女儿。
吕雉在对待政治上的对手和潜在威胁对象时手段果决狠戾，如称制前对韩信、彭越、戚夫人、刘如意、刘肥等人的处理。而在称制期间，部分刘氏子嗣同样受到了残酷对待，前少帝因放言长大要报杀母之仇，吕雉于是杀死了这个孙子，改立常山王刘义（即刘弘）为帝，是为“后少帝”。又因吕氏女的谗言，吕雉将刘邦第六子刘友幽禁饿死。吕家王后毒杀了刘邦第五子刘恢的爱妾，致使刘恢悲愤自杀，吕雉因而废其子嗣，收夺封国。刘邦第八子燕王刘建去世，吕雉派人杀掉他的子嗣，将封国收回赐给吕氏。因连续三位兄弟在赵王之位死于非命，刘邦第四子刘恒婉拒吕雉改封赵王的建议，坚持留守代国；第七子刘长也因曾受吕雉抚养之情，最终此二子得以保全。
但在对于百姓方面，吕雉则较为宽容，她施政不出门户，天下也安然无事。刑罚很少使用，犯罪的人也很稀有。百姓都专心从事耕作，衣物和粮食也都逐渐富足起来了。
汉高后八年（前180年）三月，吕后外出祭祀，经过轵道时，见到一头像苍狗的动物，扑向吕后的腋下，然后突然不见了。占卜者说，这是赵王刘如意的鬼魂在作祟，吕后便腋下受伤患病。
同年七月，吕雉病重，她临终前仍没有忘记巩固吕氏天下。在她病危之时，下令任命侄子赵王吕禄为上将军，统领北军；吕产统领南军。并且告诫他们：“高帝平定天下以后，与大臣订立盟约：‘不是刘氏宗族称王的，天下共诛之。’现在吕氏称王，刘氏和大臣愤愤不平，我很快就死了，皇帝年轻，大臣们可能发生兵变。所以你们要牢牢掌握军队，守卫宫殿，千万不要离开皇宫为我送葬，不要被人扼制。”
八月一日，吕雉病死（病犬祸而崩），与刘邦合葬长陵。
吕后留下遗诏，赐给各诸侯黄金千斤，将、相、列侯、郎、吏都按官阶赐给黄金。大赦天下。让吕王吕产担任相国。让吕禄的女儿做后少帝刘弘的皇后，即吕皇后。由于吕后在政时期培植起吕氏外戚集团，加剧了汉统治阶级内部的矛盾，同时得罪了刘氏皇族集团和开国军功集团。因此在她死后，马上就酿成了刘氏与吕氏的流血斗争。吕后没有完成她的政治计划就去世了。汉统治阶级内部矛盾骤然激化，袒刘之军蜂起。齐王刘襄发难于外，陈平、周勃响应于内，刘氏诸王遂群起而杀诸吕，吕氏一族男女“无少长皆斩之”，刘氏与吕氏的一场流血斗争，以刘氏皇族集团的胜利而告终。
诛灭吕氏势力后，大臣认为吕雉所立的后少帝和另外几个孩子均不是刘盈亲生，想在刘姓皇族中另外选择皇位继承人。考虑的重点就是其母亲，新皇帝不能有一个势力强大的母家，于是迎立当时封为代王的刘恒继承帝位，是为“汉文帝”。当晚宗室与大臣前往清理宫室，后少帝刘弘等几个孩子被诛杀。
东汉光武帝中元元年（公元56年），由于吕雉种种不利于汉朝社稷的行为，光武帝刘秀下令将其牌位从高帝庙中迁出，并改尊汉文帝之母薄姬为高皇后，让薄姬配飨地只等级的祭祀。吕雉的神主牌位被迁到园陵，在那里四季供奉祭祀。
吕后沿袭了“与民休息”之国策，行“无为而治”。
鼓励生产。如公元前191年，诏令郡国“举民孝悌、力田者复其身”，以免除徭役为优惠措施，来鼓励农民从事生产，又“减田租，复十五税一”。
修改汉法。公元前187年，诏令“除三族罪，妖言令”；她还“减刑，颁布赎罪法”；制定“戍卒岁更”的制度；除挟书律。
重用外戚。吕后临朝初期，册立她的兄长的儿子吕台、吕产、吕禄以及吕台的儿子吕通4人为王，同时封6个吕家人为列侯。高后七年（前181年）十二月，又封梁王吕产为相国，赵王吕禄为上将军。吕后临终前，又让吕禄统领北军，吕产统领南军。由于吕后给吕家人封王，导致大臣们愤愤不平。吕后驾崩后，群臣与刘章等共诛吕氏，吕家人无论长幼皆被斩杀。
重用宦官。吕后以女主称制，让宦者担任大谒者等职，出入卧内，受宣诏命，其任甚重。《汉书·燕王刘泽传》:“吕后所幸大谒者张卿。”颜师古注引如淳曰：“奄人也。”高后八年（前180年）春，吕后封中大谒者张释(宦者令)为建陵侯；此外，各个中官(宦官)、宦者令、宦者丞皆封关内侯，食邑五百户。吕后试图以此培养宫廷势力对抗以丞相为首的功臣列侯集团，但吕后主观地封宦官为侯，直接损害了刘氏诸侯王和功臣侯集团的利益，打破了自高祖、惠帝以来所形成的皇权、功臣侯集团、同姓诸侯王三者之间的平衡局面，导致了西汉最高统治集团内部矛盾和危机的加剧。吕后这种重用宦官、给予他们优厚待遇的做法，可说是后世汉室宦官专权的肇始。
破坏白马之盟。汉高祖刘邦曾确立白马之盟，即非刘氏不得封王，无功不得封侯。白马盟约的缔结保障了功臣与刘氏家族的利益。原则上，除了刘氏家族，任何人若无军功都没有资格封侯。即使是皇帝也不能随便破坏盟约。然而刘邦死后，吕氏女主专政，在宦官张释的劝说下，她想给吕家人封王，右丞相王陵即以白马之盟拒绝。后来，吕后在陈平、周 勃等大臣的支持下，于吕后元年开始封王诸吕，并破坏因功封侯的原则，开启了外戚以姻亲封侯的先河。
吕后继续重农之国策，有步骤地放宽经商政策。刘邦统治后期，下达抑商法令，惩治不法商人，“天下已平，高祖乃令贾人不得衣丝乘车，重租税以困辱之”。但打击面过大，挫伤了商人的经商积极性，亦激化了社会矛盾。在惠帝、高后时期，虽亦有“市井子孙，亦不得仕宦为吏”的诏令，但朝廷还是“为天下初定，复弛商贾之律”，解除了商人在经济上的重负及对商人的社会性歧视。
汉惠帝六年（前189年），朝廷还“起长安西市”，使长安成为汉朝经济活动的中心，亦为长安后来成为当时的世界性大都市奠定了基础。
在高后二年（前186年）和六年（前182年），朝廷又分别采取“行八铢钱”和“行五分钱”的措施，运用国家权力对货币经济进行管理调控，对稳定币值、平衡物价和促进商品流通起到了积极作用。
吕后执政期间遵循刘邦对匈奴的和亲政策，未对匈奴兴兵。
汉惠帝四年（前192年），刚死去阏氏的冒顿单于遣使者送来一封言词极为不敬的国书给吕后，上面写道：“孤偾之君，生于沮泽之中，长于平野牛马之域，数至边境，愿游中国。陛下独立，孤偾独居。两主不乐，无以自虞，愿以所有，易其所无。”
吕后认为受到了奇耻大辱，勃然大怒，召见丞相陈平及樊哙、季布等，欲斩使者，出击匈奴。樊哙表示：“臣愿得十万众，横行匈奴中！”中郎将季布却指出：刘邦当年在与匈奴之战中最终未占得便宜，不得已采纳刘敬的和亲建议，来换取汉初社会经济的恢复与发展；“今歌唫之声未绝，伤痍者甫起”，亦即如今的汉朝军事势力依然不及匈奴，宜继续和亲为上。
最终，吕后听从了中郎将季布的意见，派大谒者张泽回信表示：“单于不忘弊邑，赐之以书，弊邑恐惧。退而自图，年老气衰，发齿堕落，行步失度，单于过听，不足以自污。弊邑无罪，宜在见赦。窃有御车二乘，马二驷，以奉常驾。”冒顿得书后，遣使道歉说：“未尝闻中国礼义，陛下幸而赦之。”并顺便献马，继续维持和亲。
然而，不久匈奴仍常年侵犯边境，高皇后六年（公元前182年）夏，四月，匈奴侵犯狄道，攻打阿阳县。次年冬，十二月，匈奴再度侵犯狄道，劫掠百姓二千余人。此外，陇西地区在吕后掌权时期三次被匈奴围困，导致“民气破伤，无有胜意”。
吕后执政时，经过有关部门的请求，针对南越国实施贸易制裁，下令：“毋予蛮夷外粤金铁田器；马、牛、羊即予，予牡，毋与牝。”即禁止南越国从汉朝购买铁器，所交易的马、牛、羊给雄性不给雌性。南越武王赵佗斥责吕后听信谗言，并认为这是长沙王想倚靠汉朝吞并南越之计。于是自称南越武帝，发兵进攻长沙国边境，击溃了多个县的兵力，汉与南越关系破裂。吕后派将军隆虑侯周灶讨伐南越，正逢夏天，士兵染疫，不能越过五岭。一年多后，吕后去世，随即罢兵。南越武帝赵佗因此借助军威获取财物并贿赂闽粤地区与瓯骆西部，将其纳为役属，致使南越东西国境长达万余里，于是赵佗便乘坐帝王车驾，与西汉抗衡。
吕后执政时，辽东太守与逃到朝鲜自立的卫满相约，卫满为汉之外臣，统领辽东塞外蛮夷，不许其犯边，蛮夷君长到长安朝见，不准禁止。朝廷批准其约，于是卫满得以征服辽东塞外各族，成为“地方数千里”的政权。
历史评价
刘邦：吕后真而主矣。
郦寄：高帝与吕后共定天下。
卢绾：吕后妇人，专欲以事诛异姓王者及大功臣。
汉文帝：高后自临事，不幸有疾，日进不衰，以故悖暴乎治。诸吕为变故乱法，不能独制，乃取它姓子为孝惠皇帝嗣。