刘秀知道后，心里不痛快，问公卿说：“奉皇帝的使命，做这样的事，怎么样呢？”太中大夫张湛回答说：“仁，是行为的宗旨；忠，是道德的主宰。仁者不忘故旧，忠者不忘君王，鲍永的行为是高尚的。”刘秀的不满才消除。
刘秀将亲率大军征讨公孙述。秋季，七月，抵达长安。
公孙述派将领延岑、吕鲔、王元、公孙恢调动所有的兵力，据守广汉和资中。又派将领侯丹率领二万余人据守黄石。岑彭命臧官率领归降土兵五万人，沿涪水而上到平曲，对抗延岑。岑彭自己率领军队从垫江乘船由长江而下返回江州，又逆都江而上，袭击侯丹，大破敌军。然后日夜兼程，急行军二千余里，径直攻陷武阳。
又派出精锐骑兵，疾驰袭击广都，离成都数十里。攻势如暴风骤雨，兵锋所至，公孙述的军队全都奔逃四散。当初，公孙述听说东汉军队在平曲，所以派大军迎击。等到岑彭进抵武阳县，绕到延岑军队的背后，蜀地之人震骇。公孙述大惊，用杖敲打地面，说：“怎么这样神速！”
延岑在沅水布下大军。臧宫人多粮少，粮草等物资运输不继，投降的官兵都想逃散背叛，当地郡县城邑又重新屯聚堡垒自守，以观望成败输羸。臧宫想率军撒退，恐怕会引起大规模反叛。正巧刘秀派谒者带兵到岑彭那里，有战马七百匹。臧宫假传圣旨，全部收取充实自己。不分昼夜地进军，树起许多旗帜，登上山头擂鼓呐喊。
右岸是步兵，左岸是骑兵，护卫着战船推进，呼喊声震动山谷延岑想不到东汉的军队会突然到来，登上山头眺望，大为震恐。臧宫趁机纵兵攻击，大败敌军，斩首淹死的有一万余人，水流都因此变得混浊了。延岑逃奔成都，他的军队全都投降，臧宫夺得延岑所有的兵马珍宝。于是乘胜追击败兵，投降的公孙述军队数以十万计。大军抵达阳乡，王元率部众投降。
刘秀给公孙述写信，陈述利害祸福，表示坚决信守的承诺。公孙述看信叹息，把它给亲信传阅。太常常少、光禄勋张隆全都劝公孙述投降。公孙述说：“一废一兴，都是天命，岂有投降的天子呢左右不敢再说话。常少张隆都因过度忧虑而死。
刘秀从长安返回洛。
冬季，十月，公孙述派刺客谎称是逃亡的奴仆，归降岑彭，在夜间刺杀了岑彭。太中大夫、监军郑兴统领他的军队，等待吴汉率军赶到后移交。岑彭治军严格，秋毫无犯。公孙述封的邛谷王任贵听说了岑彭的威望信誉，从几千里之外派使者来投降。正赶上岑彭已被杀害，刘秀把任贵所献的礼品全都赐予岑彭的妻子儿女。蜀郡人为岑彭立庙来祭祀他。
东汉将军马成等攻陷河池，于是平定武都郡。先零部落和其他羌人部落共计数万人，屯聚起来，进行侵扰掠夺，据守在浩隘。马成和马援深入其地讨伐，大败羌人。把投降的羌人迁徙安置在天水、陇西、扶风。
这时，朝臣们认为，金城郡破羌县以西路途遥远，盗贼又多，主张放弃。马援上书说：“破羌县以西，城多坚固，易于固守。那里土地肥沃，灌溉方便。如果让羌人占有湟中地区，就会为害不止，不可以放弃。”刘秀同意。老百姓回归的有三千余人。马援为他们设置官吏，修缮城郭，筑起坞堡亭候，开挖沟渠，鼓励耕田放牧，郡中人民安居乐业。马援又招抚塞外的氐人、羌人，使他们都来归附，并奏请刘秀恢复他们侯王首领称号。刘秀全都赞同。于是命马成班师。
十二月，吴汉从夷陵率领三万大军，逆长江而上，讨伐公孙述。
郭汲担任并州牧，经过京城洛阳，刘秀询问他为政的得失，郭汲说：“选拔补充各级官吏，应当从全国这个大范围选取贤能和俊杰，不应专用陛下的那些南阳郡同乡。”这时担任官职的很多都是刘秀的同乡或故旧，所以郭汲谈到这一点