壬辰（十六日），任命左中郎将刘隆当骠骑将军，代理大司马的职务。
乙未（十九日），刘秀把中山王刘辅改封沛王。任命郭况当大鸿胪。刘秀多次到郭况家，赏赐金帛，丰盛无比，洛阳人称郭况家是“金穴”。
秋季，九月，马援从交趾返回，平陵人孟冀迎接、慰劳他。马援说：“现在匈奴、乌桓还在侵扰北部边疆，我想请求出兵讨伐。男子汉只应当战死在疆场，用马革裹尸送回家乡安葬罢了，怎么能躺在床上，死在女人手中呢？”孟冀说：“确实如此！做烈士就应当这样！”
冬季，十月甲午（二十日），刘秀前往鲁国、东海国、楚国、沛国。
十二月，匈奴入侵天水、扶风、上党。
王寅（二十八日），刘秀返回洛阳皇官。
马援请求攻打匈奴，刘秀准许，让马援出兵驻屯襄国，下诏命令百官祭祀路神，为马援饯行。马援对黄门郎梁松、窦固说：“个人富贵以后，还可以回到贫贱地位。如果你们不希望再贫贱，就要身居高位而自己谨慎小心。请考虑我说的话！”梁松是梁统的儿子，窭固是窦友的儿子。
刘尚进兵和栋蚕等交战，连战连捷。
二十一年（乙巳，公元45年）
春季，正月，刘尚追击到不韦县，斩杀栋蚕。西南夷人地区全都平定。
乌桓和匈奴、鲜卑的军队联合起来进行侵扰。代郡以东受鸟桓部落的伤害，尤其严重。乌桓部落的居住地接近边塞，早晨从他们的帐篷中出发，傍晚就能抵达城郭，沿边五郡的百姓，家家户户受到侵害。
以至于郡县遭到破坏，人民流亡，边境萧条，不见人烟。秋季，八月，刘秀派遗马援和谒者分别修筑城堡要塞，逐渐恢复郡县，在有些地方虚设太守、县令、县长，招集百姓返回故乡。乌桓部落中，以聚居在上谷郡塞外白山地区的最为强悍富庶。马援率领三千名骑兵袭击，不能取胜，返回。鲜卑部落一万余骑兵侵犯辽东郡。
辽东太守祭肜率领数千人迎击。祭肜亲自身穿盔甲上阵冲杀。鲜卑骑兵大举奔逃，落水而死的超过一半，祭肜于是穷追至塞外。鲜卑人在急迫中，全都抛弃武器，赤身裸体四散逃命。从此以后，鲜卑人感到震恐，畏惧祭肜，不敢再窥伺边塞。
冬季，匈奴进犯上谷、中山。
莎车王贤逐渐骄横跋扈，想要兼并西域，不断进攻邻国，索求沉重的赋税，西域各国忧虑恐惧。于是车师前王国、鄯善国、焉耆国等十八国，同时派他们的王子到洛阳充当人质，奉献珍宝。等到晋见皇帝刘秀时全都痛哭流涕地叩头，希望汉朝再派西域都护。刘秀因中原刚刚安定，北方异族还未顺服，所以让各国的人质全都返回，赏赐他们丰厚的礼物。
西域各国听说汉朝不背派出都护，而让人质全都返回，十分忧愁恐惧，于是给敦煌太守裴遵呈送公文：“希望您留下我们的人质，向莎车国宣称：人质已被留下，汉朝的都护不久就会出关，望暂且停止军事行动。”裴遵将情况奏报，刘秀应允。
◎建武二十一年（乙巳，公元46年）
春季，闰正月丙戌（十九日），刘秀去长安。二月已巳（疑误），返回洛阳。